藥品包裝密封完整性驗證方法概述

目前，國內的一致性評價(jià)進(jìn)行得如火如荼，其中CDE在一致性評價(jià)中多次提及注射劑密封性，并發(fā)布了“化學(xué)藥品注射劑包裝系統密封性研究技術(shù)指南”，本文針對多種密封性驗證方法進(jìn)行了闡述。

關(guān)鍵詞：一致性評價(jià)，藥品包裝，注射劑，密封完整性，藥典

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國內外現有的藥典中，涉及到密封完整性的有，美國藥典USP1207 、歐洲EMA、中國CDE、國家藥典委員會(huì )，其中以美國藥典USP1207對容器密封完整性的概述較為完整：USP 1207.1包裝完整性和測試方法的選擇、USP 1207.2包裝完整性泄漏測試方法、USP1207.3包裝密封質(zhì)量測試方法。歐洲EMA雖然強調容器密封性對于藥品質(zhì)量很關(guān)鍵，而且要進(jìn)行相關(guān)的測試，但是并未發(fā)布針對性的容器密封性能研究指南。而CDE 發(fā)布了“化學(xué)藥品注射劑包裝系統密封性研究技術(shù)指南”，只是這個(gè)文件是個(gè)指導性文件。目前藥典委已經(jīng)委托國內相關(guān)的機構進(jìn)行包裝密封性的標準研究起草工作，濟南三泉中石實(shí)驗儀器有限公司有幸也參與到相關(guān)的起草工作，來(lái)完善國內的相關(guān)法規。因為尚未成型，我們不早做論述，只以較為完整的美國藥典USP1207做一個(gè)概述。

目前美國藥典USP1207將容器密封完整性的驗證方法分為概率性方法和確定性測試方法。概率法，以微生物挑戰法、染料穿透法（色水法）、氣泡產(chǎn)生法在國內應用較為廣泛。每種方法都對內容物和包裝提出一些要求。

確定性方法是最近國內才逐步接受并廣泛推廣的測試方法，主要真空衰減法、壓力衰減法、質(zhì)量提取法、頂空氣體法、高壓放電法、示蹤氣體法等。隨著(zhù)國內技術(shù)的進(jìn)步，確定性測試方法的相關(guān)測試技術(shù)已經(jīng)與國際同類(lèi)產(chǎn)品比肩，由于國產(chǎn)設備的價(jià)格優(yōu)勢，已經(jīng)逐漸替代了價(jià)格高昂的進(jìn)口設備。而由于確定性方法測試效率和測試精度較傳統的概率法都有了較大提升，因此CDE“化學(xué)藥品注射劑包裝系統密封性研究技術(shù)指南”也提到“注射劑穩定性考察初期和末期進(jìn)行無(wú)菌檢查，其他時(shí)間點(diǎn)可采用包裝系統密封性檢查替代”。

由于無(wú)菌檢查工作量極大，而且其破壞性使得樣品的消耗量也很大，這也成為藥品生產(chǎn)企業(yè)頭痛的重點(diǎn)。如果穩定性考察時(shí)能解決這一問(wèn)題，將大大降低藥廠(chǎng)的人力物力成本。只是前期需要做好確定性方法的方法確認，及與微生物等方法的關(guān)聯(lián)性能。尤其需要關(guān)注其靈敏度是否能夠保證用戶(hù)的最大可接受泄漏限度（MALL值）。同時(shí)，選擇確定性方法時(shí)還要關(guān)注包裝形式、包裝材質(zhì)、內容物、應用場(chǎng)景等眾多因素，來(lái)選擇適合藥品本身特性的檢測方法。

作為國內較早進(jìn)行CCIT包裝系統密封完整性檢測技術(shù)研究的企業(yè)，已經(jīng)幫助國內眾多制劑企業(yè)通過(guò)了一致性評價(jià)。研發(fā)出的系列化產(chǎn)品，覆蓋了多種方法，像真空衰減法（Leak-S微泄漏密封性測試儀）、壓力衰減法（Leak-DS微泄漏密封性測試儀）、高壓放電法(Leak-HV高壓放電法密封性測試儀)。Sumspring三泉中石擁有專(zhuān)業(yè)團隊，能夠幫助藥企完成藥品包裝密封完整性檢查方法驗證。

微泄漏密封性測試儀

目前，濟南三泉中石實(shí)驗儀器有限公司在概率法和確定性方法測試技術(shù)投入巨大研究力量，形成了系列化的密封性檢測儀器，為國產(chǎn)儀器替代進(jìn)口設備做出了應有的貢獻。而且正在參與國家藥典委員會(huì )組織的密封性測試方法的數據積累及驗證工作。預計在不久的將來(lái)就會(huì )填補國內密封性測試標準這一空白。